Ralentizar el Alzheimer estimulando el cerebro: qué muestran los últimos ensayos con estimulación magnética

La estimulación magnética transcraneal aplica, mediante una bobina colocada sobre el cuero cabelludo, pulsos magnéticos que inducen pequeñas corrientes en la corteza cerebral. Es una técnica no invasiva, no requiere anestesia ni ingreso y, aplicada de forma repetida, puede modificar la excitabilidad y la conectividad de los circuitos neuronales. A diferencia de estudios previos, Koch eligió el precúneo, una región de la cara interna del lóbulo parietal y un nodo relevante de la red neuronal por defecto (default mode network), una de las redes cerebrales alteradas en la enfermedad de Alzheimer. La estimulación se individualizó mediante TMS neuronavegada, utilizando información anatómica y neurofisiológica para localizar la diana de estimulación con precisión.

El primer estudio, publicado en 2022 en Brain, fue un ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con estimulación simulada. Participaron 50 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada. El protocolo combinó: - Dos semanas iniciales de sesiones diarias, cinco días por semana; - Seguidas de 22 semanas de mantenimiento con una sesión semanal. La variable principal fue la Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes (CDR-SB), una escala que permite valorar diferentes dimensiones cognitivas y funcionales de la enfermedad. A las 24 semanas, el cambio estimado en CDR-SB fue de 0,25 puntos de empeoramiento en el grupo tratado frente a 1,42 puntos en el grupo de estimulación simulada. En términos relativos, esto representa aproximadamente un 82 % menos de deterioro en esta escala durante el periodo estudiado. Además, los resultados neurofisiológicos mostraron que la excitabilidad cortical del precúneo permaneció estable en los pacientes tratados mientras disminuía en el grupo control. También se observaron diferencias favorables en otras medidas cognitivas y funcionales. Es importante interpretar correctamente ese porcentaje: no significa que la TMS reduzca un 82 % el Alzheimer, sino que en ese ensayo concreto el cambio medio observado en CDR-SB fue aproximadamente un 82 % menor en el grupo tratado.

Esta era probablemente la pregunta más importante. En 2025, el mismo grupo publicó en Alzheimer's Research & Therapy un ensayo con 48 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada, evaluando un tratamiento durante 52 semanas. Se mantuvo un esquema similar: dos semanas iniciales intensivas y posteriormente una sesión semanal de mantenimiento. Al cabo de un año, el cambio estimado en CDR-SB fue: rTMS del precúneo: +1,36 puntos Estimulación simulada: +2,45 puntos Es decir, el deterioro medido mediante CDR-SB fue aproximadamente un 44 % menor en el grupo tratado.

Este es, para mí, uno de los datos más interesantes. En la escala ADCS-ADL, que evalúa actividades de la vida diaria, el cambio estimado al cabo de 52 semanas fue de: −1,5 puntos con rTMS del precúneo, frente a −11,6 puntos con estimulación simulada. Para una familia, mantener durante más tiempo las capacidades necesarias para desenvolverse en la vida cotidiana puede tener una relevancia enorme. No obstante, también aquí debemos ser rigurosos: estamos ante resultados grupales de un ensayo pequeño y no podemos traducir directamente esas cifras en lo que ocurrirá con un paciente concreto.

Todavía no podemos afirmarlo en esos términos. Son ensayos de fase 2 con muestras pequeñas, y el estudio de 52 semanas necesita confirmación mediante ensayos de mayor tamaño, multicéntricos e independientes. De hecho, los propios autores concluyen que son necesarios nuevos estudios para confirmar el potencial clínico de la rTMS personalizada sobre el precúneo. También debe tenerse en cuenta que Giacomo Koch declara intereses relacionados con la tecnología investigada, un aspecto relevante al interpretar los resultados. Y, sobre todo, estos estudios no demuestran que la estimulación magnética elimine la enfermedad de Alzheimer ni revierta sus lesiones cerebrales. Lo que sugieren es algo diferente y potencialmente importante: que determinadas estrategias de neuromodulación podrían ralentizar el deterioro cognitivo y funcional.

El tratamiento farmacológico tradicional sigue teniendo un alcance limitado. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la memantina se utilizan fundamentalmente como tratamientos sintomáticos. En los últimos años han aparecido además los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta-amiloide, entre ellos lecanemab (Leqembi) y donanemab (Kisunla). En la Unión Europea ambos están actualmente autorizados para pacientes seleccionados con deterioro cognitivo leve o demencia leve debidos a enfermedad de Alzheimer, con patología amiloide confirmada, que sean no portadores o heterocigotos para APOE ε4. Estos tratamientos han demostrado ralentizar el deterioro en determinados pacientes, pero requieren una selección y monitorización estrictas. Uno de sus principales riesgos son las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), que pueden incluir edema y hemorragias cerebrales. No son, por tanto, intervenciones directamente equivalentes a la TMS y no deberíamos interpretar los resultados de ensayos diferentes como una comparación directa de eficacia entre tratamientos.

Hay otra cuestión fundamental al interpretar cualquier estudio sobre Alzheimer. Una diferencia estadísticamente significativa indica que, bajo determinadas condiciones estadísticas, los resultados observados son poco compatibles con la hipótesis de ausencia de diferencia. Pero eso no significa automáticamente que el cambio sea perceptible o importante para el paciente. La relevancia clínica intenta responder a una pregunta diferente: ¿es suficientemente importante el cambio como para tener consecuencias significativas en la evolución del paciente? En la enfermedad de Alzheimer se han propuesto diferentes umbrales de cambio clínicamente relevante para escalas como la CDR-SB, que además varían según el estadio de la enfermedad. Estos valores deben interpretarse con precaución y no pueden trasladarse directamente desde el cambio de un paciente individual a la comparación media entre dos grupos de un ensayo. PubMed Central (PMC). Por eso, el mensaje importante de los ensayos de rTMS no es que los pacientes mejoren su enfermedad, sino que el grupo tratado mostró un deterioro más lento. Y ese es, hoy por hoy, un objetivo terapéutico mucho más realista.

La estimulación repetitiva del precúneo es una estrategia de neuromodulación prometedora y todavía en investigación para pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada. Los estudios publicados sugieren que podría ayudar a ralentizar determinados aspectos del deterioro cognitivo y funcional, pero todavía necesitamos ensayos de mayor tamaño que permitan establecer con precisión qué pacientes pueden beneficiarse, cuál es la magnitud real del efecto y durante cuánto tiempo se mantiene. Además, los protocolos estudiados dejan otra cuestión clara: no estamos hablando de un tratamiento de unas pocas semanas. Los ensayos combinaron una fase inicial intensiva con sesiones semanales de mantenimiento durante meses. La tolerabilidad observada fue, en general, buena. En el ensayo de 24 semanas, los acontecimientos adversos comunicados fueron leves e incluyeron principalmente cefalea, molestias en el cuero cabelludo, molestias cervicales y fatiga. En nuestra práctica clínica tenemos ya pacientes en tratamiento con este enfoque y los resultados que observamos son similares a los publicados. Es experiencia clínica y no un ensayo controlado, por lo que no debe interpretarse al mismo nivel de evidencia, pero refuerza mi interés en esta línea de tratamiento. Ante los primeros problemas de memoria, mi consejo sigue siendo no esperar. Un diagnóstico precoz del deterioro cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer permite estudiar su causa y valorar las distintas opciones terapéuticas disponibles para cada paciente.